目前，基于新一代技術(shù)平臺，有70只產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床開發(fā)，絕大多數(shù)都處于Ⅰ期研究中。腫瘤無疑是最主要的領(lǐng)域，其中50%的腫瘤單克隆抗體新藥屬于新一代抗體。這些改變將增加新產(chǎn)品療效，并提供產(chǎn)品差異化和生命周期管理的機(jī)遇。
抗體-藥物共軛物
抗體-藥物共軛物(ADC)是最為耀眼的新抗體技術(shù)平臺。ADC通過化學(xué)鏈接器把細(xì)胞毒劑連接到單克隆抗體。通過靶向遞送化學(xué)治療劑直接作用于癌組織，ADC可增加單克隆抗體的臨床療效，并降低全身給藥的細(xì)胞毒性作用。
第一只ADC產(chǎn)品是惠氏的麥羅塔(吉妥單克隆抗體-奧加米星)，屬于卡奇霉素與CD33特異性單克隆抗體共軛物，用于治療急性髓系白血病(AML)，在2000年獲批上市，但2010年由于對其安全性的擔(dān)憂而退市。
ADC開發(fā)的新平臺，如西雅圖遺傳學(xué)公司和ImmunoGen公司的靶向性抗體有效載荷平臺(TAP)已經(jīng)出現(xiàn)。在2011年底，西雅圖遺傳學(xué)的CD30-特異性單克隆抗體Adcetris(brentuximab vedotin)偶聯(lián)到抗有絲分裂劑monomethyl auristatin E(MMAE)，用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療，成為第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的新一代ADC。但可能由于供應(yīng)鏈和商品的成本高問題，該產(chǎn)品的商業(yè)化杳無音信。
第二只獲得批準(zhǔn)的新一代ADC是基因泰克/羅氏的Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)，在2013年初獲得批準(zhǔn)。ado-trastuzumab-emtansine和羅氏2012年獲得批準(zhǔn)的單克隆抗體Perjeta(帕妥珠單抗)，都是被開發(fā)為羅氏另一只單克隆抗體赫賽汀(曲妥珠單抗)的延伸使用，通過不同作用機(jī)制靶向于HER2 (也稱ERBB2)。Perjeta抑制HER2-HER3的二聚化，而ado-trastuzumab-emtansine提供了一個細(xì)胞毒性有效載荷輸送到細(xì)胞中。這些藥物也可以與曲妥珠單克隆抗體的聯(lián)合或者輔助使用。
未來有望獲得批準(zhǔn)上市的新一代ADC還包括：Celldex/西雅圖遺傳學(xué)的CDX011 (glembatumumab vedotin)，靶向作用于糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)，在美國獲得加速批準(zhǔn)試驗(yàn)。
工程抗體
現(xiàn)有的單克隆抗體開發(fā)過程經(jīng)常應(yīng)用鉸鏈工程與親和力成熟技術(shù)。新一代抗體開發(fā)的一個目標(biāo)是Fc區(qū)域工程，以增加與效應(yīng)細(xì)胞Fcγ受體的結(jié)合。這涉及到修飾的抗體糖基化模式或Fc區(qū)突變的氨基酸。糖工程是更需要驗(yàn)證的方法，目前有兩大平臺：日本制藥商協(xié)和發(fā)酵麒麟的Potelligent和羅氏下屬子公司GlycoMab的GLYCART。
協(xié)和發(fā)酵麒麟的Poteligeo (mogamalizumab)，是第一只糖基化修飾增強(qiáng)效力的單克隆抗體，2012年在日本批準(zhǔn)，用于CC-趨化因子受體4 (CCR4)表達(dá)T細(xì)胞白血病-淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者。
另外3只糖基化修飾的單克隆抗體正在開發(fā)中：MedImmune公司/協(xié)和發(fā)酵麒麟合作開發(fā)的benralizumab，治療哮喘適應(yīng)癥研究處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段；同樣是這兩家公司合作開發(fā)的MEDI-551，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段；生命科學(xué)制藥/協(xié)和發(fā)酵麒麟合作開發(fā)的ecromeximab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。在糖基化修飾的單克隆抗體中最為突出的是基因泰克的Gazyva (obinituzumab)，在2013年11月獲得FDA”突破性療法”認(rèn)定。Gazyva靶向于CD20，有望成為羅氏白血病治療藥物美羅華(利妥昔單抗)潛在的微型”重磅炸彈”繼任者。
其中基于氨基酸突變的Fc工程方法，最先進(jìn)的是”XmAb”(XENCOR)方法。領(lǐng)先的候選物是XENCOR/MorphoSys公司的MOR208，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，靶點(diǎn)是CD19，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤。Fc區(qū)氨基酸突變可以通過改善與效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合，提高抗體依賴型細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴型細(xì)胞毒作用，但同時也會由于提高了與新生兒Fc受體(FcRn)結(jié)合而導(dǎo)致半衰期延長。
多特異性抗體
在20世紀(jì)90年代，Medarex公司最早開發(fā)多特異性抗體，但沒有獲得成功。2009年，德國費(fèi)森尤斯終于把Removab(catumaxomab)推向市場。Catumaxomab是三特異性抗體，適應(yīng)癥是惡性腹水。雖然該產(chǎn)品的臨床和商業(yè)潛力受到了限制，但它已驗(yàn)證了多特異性的概念。目前，多種技術(shù)平臺都能夠開發(fā)多特異性抗體，不過還沒有雙特異性抗體進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。
然而，Micromet公司(2012年被安進(jìn)收購)的雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTE)平臺備受關(guān)注。BiTE抗體靶向于CD3，進(jìn)而與腫瘤特異性抗原聯(lián)合發(fā)揮作用激活T細(xì)胞來對抗癌癥。領(lǐng)先的候選物blinatumumab，目前已完成治療急性淋巴細(xì)胞性白血病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其他顯著技術(shù)包括MacroGenics公司的DART平臺，不過至今尚未有候選物進(jìn)入到臨床試驗(yàn)。
非免疫球蛋白配體
另一種方法已經(jīng)完全拋棄抗體支架，通過對配體修飾實(shí)現(xiàn)抗體樣治療功能，這就是非免疫球蛋白配體。在這方面，眼力健/Molecular Partners公司合作開發(fā)的DARPin(設(shè)計的錨蛋白重復(fù)蛋白)AGN-150998處于Ⅱa期臨床試驗(yàn)階段，靶向于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，局部治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)已經(jīng)引起特別關(guān)注。另一只VEGF-靶向新一代抗體與非免疫球蛋白支架結(jié)構(gòu)是Adnexus公司(已被百時美施貴寶收購)的Angiocept(pegdinetanib)，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。然而，這些替代支架還沒有能夠完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的。
抗體-藥物共軛物
抗體-藥物共軛物(ADC)是最為耀眼的新抗體技術(shù)平臺。ADC通過化學(xué)鏈接器把細(xì)胞毒劑連接到單克隆抗體。通過靶向遞送化學(xué)治療劑直接作用于癌組織，ADC可增加單克隆抗體的臨床療效，并降低全身給藥的細(xì)胞毒性作用。
第一只ADC產(chǎn)品是惠氏的麥羅塔(吉妥單克隆抗體-奧加米星)，屬于卡奇霉素與CD33特異性單克隆抗體共軛物，用于治療急性髓系白血病(AML)，在2000年獲批上市，但2010年由于對其安全性的擔(dān)憂而退市。
ADC開發(fā)的新平臺，如西雅圖遺傳學(xué)公司和ImmunoGen公司的靶向性抗體有效載荷平臺(TAP)已經(jīng)出現(xiàn)。在2011年底，西雅圖遺傳學(xué)的CD30-特異性單克隆抗體Adcetris(brentuximab vedotin)偶聯(lián)到抗有絲分裂劑monomethyl auristatin E(MMAE)，用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治療，成為第一個獲得美國FDA批準(zhǔn)的新一代ADC。但可能由于供應(yīng)鏈和商品的成本高問題，該產(chǎn)品的商業(yè)化杳無音信。
第二只獲得批準(zhǔn)的新一代ADC是基因泰克/羅氏的Kadcyla(ado-trastuzumab-emtansine)，在2013年初獲得批準(zhǔn)。ado-trastuzumab-emtansine和羅氏2012年獲得批準(zhǔn)的單克隆抗體Perjeta(帕妥珠單抗)，都是被開發(fā)為羅氏另一只單克隆抗體赫賽汀(曲妥珠單抗)的延伸使用，通過不同作用機(jī)制靶向于HER2 (也稱ERBB2)。Perjeta抑制HER2-HER3的二聚化，而ado-trastuzumab-emtansine提供了一個細(xì)胞毒性有效載荷輸送到細(xì)胞中。這些藥物也可以與曲妥珠單克隆抗體的聯(lián)合或者輔助使用。
未來有望獲得批準(zhǔn)上市的新一代ADC還包括：Celldex/西雅圖遺傳學(xué)的CDX011 (glembatumumab vedotin)，靶向作用于糖蛋白非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白B (GPNMB)，在美國獲得加速批準(zhǔn)試驗(yàn)。
工程抗體
現(xiàn)有的單克隆抗體開發(fā)過程經(jīng)常應(yīng)用鉸鏈工程與親和力成熟技術(shù)。新一代抗體開發(fā)的一個目標(biāo)是Fc區(qū)域工程，以增加與效應(yīng)細(xì)胞Fcγ受體的結(jié)合。這涉及到修飾的抗體糖基化模式或Fc區(qū)突變的氨基酸。糖工程是更需要驗(yàn)證的方法，目前有兩大平臺：日本制藥商協(xié)和發(fā)酵麒麟的Potelligent和羅氏下屬子公司GlycoMab的GLYCART。
協(xié)和發(fā)酵麒麟的Poteligeo (mogamalizumab)，是第一只糖基化修飾增強(qiáng)效力的單克隆抗體，2012年在日本批準(zhǔn)，用于CC-趨化因子受體4 (CCR4)表達(dá)T細(xì)胞白血病-淋巴瘤和外周T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者。
另外3只糖基化修飾的單克隆抗體正在開發(fā)中：MedImmune公司/協(xié)和發(fā)酵麒麟合作開發(fā)的benralizumab，治療哮喘適應(yīng)癥研究處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段；同樣是這兩家公司合作開發(fā)的MEDI-551，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段；生命科學(xué)制藥/協(xié)和發(fā)酵麒麟合作開發(fā)的ecromeximab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。在糖基化修飾的單克隆抗體中最為突出的是基因泰克的Gazyva (obinituzumab)，在2013年11月獲得FDA”突破性療法”認(rèn)定。Gazyva靶向于CD20，有望成為羅氏白血病治療藥物美羅華(利妥昔單抗)潛在的微型”重磅炸彈”繼任者。
其中基于氨基酸突變的Fc工程方法，最先進(jìn)的是”XmAb”(XENCOR)方法。領(lǐng)先的候選物是XENCOR/MorphoSys公司的MOR208，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，靶點(diǎn)是CD19，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤。Fc區(qū)氨基酸突變可以通過改善與效應(yīng)細(xì)胞的結(jié)合，提高抗體依賴型細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴型細(xì)胞毒作用，但同時也會由于提高了與新生兒Fc受體(FcRn)結(jié)合而導(dǎo)致半衰期延長。
多特異性抗體
在20世紀(jì)90年代，Medarex公司最早開發(fā)多特異性抗體，但沒有獲得成功。2009年，德國費(fèi)森尤斯終于把Removab(catumaxomab)推向市場。Catumaxomab是三特異性抗體，適應(yīng)癥是惡性腹水。雖然該產(chǎn)品的臨床和商業(yè)潛力受到了限制，但它已驗(yàn)證了多特異性的概念。目前，多種技術(shù)平臺都能夠開發(fā)多特異性抗體，不過還沒有雙特異性抗體進(jìn)入到Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。
然而，Micromet公司(2012年被安進(jìn)收購)的雙特異性T細(xì)胞接合器(BiTE)平臺備受關(guān)注。BiTE抗體靶向于CD3，進(jìn)而與腫瘤特異性抗原聯(lián)合發(fā)揮作用激活T細(xì)胞來對抗癌癥。領(lǐng)先的候選物blinatumumab，目前已完成治療急性淋巴細(xì)胞性白血病的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其他顯著技術(shù)包括MacroGenics公司的DART平臺，不過至今尚未有候選物進(jìn)入到臨床試驗(yàn)。
非免疫球蛋白配體
另一種方法已經(jīng)完全拋棄抗體支架，通過對配體修飾實(shí)現(xiàn)抗體樣治療功能，這就是非免疫球蛋白配體。在這方面，眼力健/Molecular Partners公司合作開發(fā)的DARPin(設(shè)計的錨蛋白重復(fù)蛋白)AGN-150998處于Ⅱa期臨床試驗(yàn)階段，靶向于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，局部治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)已經(jīng)引起特別關(guān)注。另一只VEGF-靶向新一代抗體與非免疫球蛋白支架結(jié)構(gòu)是Adnexus公司(已被百時美施貴寶收購)的Angiocept(pegdinetanib)，治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)腸直腸癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)研究處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。然而，這些替代支架還沒有能夠完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)的。
